Respecto al pasado enfrentamiento con River Plate, debemos tener en cuenta que fue, el rival más difícil, entre los equipos grandes, que tuvo que enfrentar Defensores de Belgrano en su paso por la Categoría Superior.
Defensores sólo pudo vencerlo en 1921, 2 a 0 en La Boca, y en 1930, 2 a 1 en Núñez, obteniendo algunos empates de relevancia en 1926 (jugó con un equipo plagado de ausencias) y en 1928 (cuando Defensores debió haber descendido, tras ocupar los últimos puestos). El resto de los enfrentamientos fueron derrotas, alguna de ellas por elevado score.
Luego, instalado el Profesionalismo en 1931, pasó el primer equipo de Defensores a enfrentar en los Campeonatos de Segunda División (1935, 1936, 1937 y 1939) a la Segunda de River Plate, con quien no le fue mucho mejor: sólo empató 2 veces y perdió las otras 2 (ambas por estrepitosas goleadas: 7 a 1 y 5 a 1, jugando siempre de visitante).
En total, en Primera División se enfrentaron 19 veces, con 14 triunfos de River Plate, 3 empates y 2 triunfos de Defensores (15 golea a favor y 38 en contra); en Segunda División jugaron 4 veces con dos triunfos de River Plate y 2 empates (5 goles a favor y 15 en contra). Sólo Gerardo Caldas le marcó 2 goles a River Plate (en 1921), siendo de esa forma el goleador de Defensores en estos enfrentamientos.
